건강과 질병의 콜레스테롤 항상성 조절: 메커니즘부터 표적 치료제까지

신호 변환 및 표적 치료 7권, 기사 번호: 265(2022) 이 기사 인용

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교란된 콜레스테롤 항상성은 심혈관 질환(CVD), 신경퇴행성 질환 및 암, 특히 내피층 아래의 대식세포/거품 세포 내에 지질(주로 콜레스테릴 에스테르)이 축적되는 CVD와 같은 여러 질병의 발병에 중요한 역할을 합니다. 결국 죽상경화성 병변의 형성을 촉진합니다. 점점 더 많은 연구에 따르면 콜레스테롤 수치, 특히 저밀도지단백 콜레스테롤 수치를 낮추면 심혈관계를 보호하고 심혈관 질환을 효과적으로 예방할 수 있는 것으로 나타났습니다. 콜레스테롤 항상성 유지는 콜레스테롤 생합성, 흡수, 유출, 수송, 저장, 활용 및/또는 배설에 의해 결정됩니다. 모든 프로세스는 여러 규제 경로에 의해 정밀하게 제어되어야 합니다. 콜레스테롤 항상성의 조절에 기초하여, 콜레스테롤 생합성 및 흡수를 억제하거나 콜레스테롤 활용 및 배설을 향상시킴으로써 콜레스테롤을 낮추기 위한 많은 개입이 개발되었습니다. 여기에서 우리는 역사적 검토 및 연구 사건, 콜레스테롤 항상성을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 분자 경로에 대한 현재의 이해, 임상 또는 전임상 연구에서의 콜레스테롤 저하 중재뿐만 아니라 새로운 콜레스테롤 저하 목표 및 임상적 발전을 요약합니다. . 더 중요한 것은 죽상동맥경화성 심혈관 질환, 비만, 당뇨병, 비알코올성 지방간 질환, 암, 신경퇴행성 질환, 골다공증 및 바이러스 감염을 포함한 여러 질병의 치료를 위한 이러한 중재의 이점을 검토하고 논의한다는 것입니다.

콜레스테롤은 인간에게 중추적인 병리생리학적 관련성을 갖는 왁스 같은 지방 같은 물질입니다. 200여 년 전 프랑스 화학자 미셸 유진 셰브뢸(Michel Eugène Chevreul)은 콜레스테롤이 인간 담석의 구성 요소 중 하나라는 사실을 발견했습니다.1 이 사건 이후 많은 과학자들은 콜레스테롤 구조를 밝히기 위해 많은 노력을 기울였습니다. 1927년 독일의 하인리히 오토 빌란트(Heinrich Otto Wieland)는 콜레스테롤과 담즙산의 구조를 규명한 공로로 노벨 화학상을 수상했습니다. 1년 후 역시 독일 출신의 아돌프 빈다우스(Adolf Windaus)는 스테롤 및 콜레스테롤에서 파생되는 비타민 D와 같은 관련 비타민에 대한 연구로 노벨 화학상을 수상했습니다.2 그러나 올바른 콜레스테롤 구조가 마침내 밝혀진 것은 1932년이었습니다. 공식화.1

콜레스테롤은 우리 몸에서 합성될 수 있으며 이 복잡한 분자의 생합성은 거의 30가지 효소 반응이 관여하는 아세틸 조효소 A(아세틸-CoA)에서 시작됩니다. 이러한 반응 중에서 HMG-CoA 환원효소(HMGCR)에 의해 촉매되는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA)를 메발로네이트로 환원하는 단계는 속도 제한적이며, 이는 HMGCR 발현/활성 조절이 콜레스테롤에 중요하다는 것을 나타냅니다. 생합성. 1964년 Konrad Emil Bloch와 Feodor Lynen은 콜레스테롤 생합성 경로에서 주요 중간 반응을 발견한 공로로 노벨 의학 및 생리학상을 수상했습니다.3

콜레스테롤 생합성은 생물학적으로 강력하게 조절되는 과정입니다.4 생합성 경로의 최종 생성물에 의한 피드백 억제 루프의 첫 번째 입증은 콜레스테롤이 세포 내에서 자체 합성을 억제한다는 것입니다. 1933년 루돌프 쇤하이머(Rudolph Schoenheimer)는 동물도 콜레스테롤을 합성할 수 있음을 입증했으며, 더 중요하게는 동물 체내의 콜레스테롤 합성이 식단에서 공급되는 콜레스테롤에 의해 억제된다는 사실을 관찰했습니다. 이 발견은 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP) 경로를 발견하기 위한 토대를 마련했습니다.5 SREBP는 HMGCR 프로모터의 근위 영역에 있는 스테롤 조절 요소(SRE)에 결합합니다. SREBP의 결합은 HMGCR의 전사를 유발하여 콜레스테롤 생합성 속도를 높입니다.6 SREBP는 또한 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 제거를 담당하는 분자인 저밀도 지질단백질 수용체(LDLR)의 프로모터에 있는 SRE에 결합할 수 있습니다. 전사 인자로서 SREBP는 소포체(ER)에서 골지체까지 SREBP 절단 활성화 단백질(SCAP)에 의해 보호되어야 하며, 여기서 SREBP는 스핑고신-1-인산(S1P)에 의해 성숙하고 기능적인 형태로 절단됩니다 및 S2P 프로테아제. 콜레스테롤은 ER의 미성숙 SREBP와 상호작용할 수 있습니다.6,7 따라서 세포 콜레스테롤 수치가 감소하면 성숙한 SREBP가 증가하고 결과적으로 HMGCR 발현이 활성화됩니다. 반대로, 증가된 세포 콜레스테롤 수치는 HMGCR 발현을 억제합니다.8