펜타닐에 대한 고친화성 결합 지지체로서 다가음이온성 사이클로덱스트린의 평가

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 2680(2023) 이 기사 인용

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사이클로덱스트린(CD)은 이전에 합성 오피오이드 진통제 펜타닐에 대해 적당한 평형 결합 친화도(Ka ~ 100-200 M-1)를 나타내는 것으로 나타났습니다. 이 연구에서 우리는 확장된 티오알킬카르복실 또는 티오알킬하이드록실 부분을 보유하는 새로운 CD의 합성을 설명하고 펜타닐 염산염에 대한 결합 친화도를 평가합니다. 연구된 최적의 CD는 현재까지 그러한 포함 복합체에 대해 보고된 가장 큰 값인 Ka = 66,500 M−1의 오피오이드에 대한 놀라운 친화력을 나타냅니다. 분자 역학(MD) 시뮬레이션에 의해 지원되는 1차원 1H 핵 자기 공명(NMR) 및 회전 프레임 오버하우저 분광법(2D-ROESY) 실험은 펜타닐이 두 가지 서로 다른 방향 중 하나로 CD 내부를 결합할 수 있는 예상치 못한 결합 동작을 제안합니다. . MD 시뮬레이션 작업에서 파생된 결합 에너지는 CD 후보 최적화를 위한 예측 도구로서의 유용성을 강조하는 NMR 파생 친화성과 밀접한 상관관계가 있습니다. 이러한 숙주 분자의 성능은 오피오이드 노출에 대한 의학적 대책을 위한 플랫폼, 바이오센서 및 기타 법의학 응용 분야에서의 유용성을 예고합니다.

펜타닐 기반 합성 오피오이드는 의료 분야에서 효과적인 마취제로 다양하게 응용되고 있으며 수술 전후 과정에서 모르핀보다 안전한 것으로 간주됩니다1,2,3. 이들의 강력한 활동은 신경계의 다양한 통각 수용체를 결합하는 능력에서 비롯되며, 주요 표적 중 하나는 μ-오피오이드 수용체4,5입니다. 통증을 완화하기 위해 고안된 모르핀 및 기타 알칼로이드와 마찬가지로, 펜타닐은 불행하게도 중추신경계(CNS)에 대한 행복감 효과로 인해 의존성과 중독의 위험이 높습니다. 불행하게도, 이들의 불법 사용으로 인해 펜타닐 전염병으로 널리 인식되는 과다 복용 관련 사망율이 높아졌습니다6,7,8,9.

이 오피오이드 계열의 주요 화합물은 펜타닐로, 이는 모르핀의 약 100배에 달하는 효능을 가지고 있습니다(그림 1a)10,11. 펜타닐과 모르핀 모두 개인에게 주의 깊게 투여하지 않으면 독성 가능성을 나타내지만, 펜타닐은 생산이 훨씬 간단하기 때문에 종종 더 큰 우려를 불러일으킵니다. 더욱이, 오피오이드의 합성 용이성을 고려하면, 증가된 진통 프로파일을 특징으로 하는 새로운 유사체의 생산이 어렵지 않습니다12,13,14. 의학적 용도 외에도 아세틸펜타닐과 같은 일부 아편유사제는 레크리에이션 용도로 인한 치명적인 과다 복용 사례와 관련이 있는 반면, 카르펜타닐과 레미펜타닐은 화학전 작용제로 사용되는 것과 관련이 있습니다(그림 1b)15,16. 펜타닐 기반 오피오이드가 지난 수십 년 동안 효능과 사용이 모두 증가함에 따라17, 중요한 연구는 이를 검출하기 위한 효율적인 분석 방법의 개발과9,16,18 생리학적 효과에 대응하는 효과적인 해독제에 중점을 두었습니다19,20. 날록손 및 날트렉손(그림 1c)과 같은 해독제는 과다 복용 치료의 주요 방법이 되었지만 이러한 합성 아편유사제에 대해 장기적인 보호를 제공하는 능력은 여전히 ​​부족합니다. 이러한 감소된 효과는 아편유사제의 긴 혈액 내 순환 반감기(t1/2 ~ 7~9시간)에 기인하는 반면, 날록손 및 날트렉손의 순환 반감기는 t1/2 ~ 2시간 및 t1/2에서 상당히 짧습니다. 각각 ~ 4시간19. 이 문제를 해결하기 위해 연구 그룹은 특히 영향을 받은 개인이 응급 의료 개입에서 제외될 때 펜타닐에 대한 장기적인 보호를 제공하는 의료 대책(MCM) 후보 개발을 목표로 하는 프로그램을 시작했습니다. 이러한 노력 중 일부는 원칙적으로 내부에서 합성 오피오이드를 포획할 수 있는 숙주 분자를 사용하고 이에 대한 결합 친화도에 따라 MCM으로 사용할 수 있는 효과적인 지지체가 될 수 있다는 개념을 중심으로 진행되었습니다. 이러한 목적과 마취 반전을 위해 메릴랜드 대학의 Isaacs 그룹이 자세히 연구한 숙주 시스템의 한 종류는 쿠커비트[n]우릴21,22입니다. 이러한 순환 기반 숙주로 시작된 그들의 연구는 결국 메스암페타민23 및 펜타닐24에 대한 강력한 숙주를 발견하게 되었으며, 이상하게도 본질적으로 비순환적이어서 오피오이드의 효과적인 포획을 수정할 수 있는 충분한 유연성을 제공했습니다. 유사한 호스트의 또 다른 세트이지만 탄수화물 백본을 기반으로 하는 시클로덱스트린은 불행하게도 이러한 적용에 대해 미미하게 평가되었습니다25.